Nació en Madrid el 17 de enero de 1565, en el seno de una familia acomodada que se relacionaba con los círculos cortesanos. Su padre era peletero al servicio del rey Felipe III.
Mariana se sintió atraída muy pronto por la vida religiosa. A la edad de 22 años ya tenía la firme determinación de ingresar en un convento, a pesar de la rotunda oposición de su padre (quien, viudo tempranamente, había contraído segundas nupcias) y su madrastra, que tenían concertado su matrimonio con un joven.
Su muerte se produjo el 17 de abril de 1624 en el convento mercedario de santa Bárbara de la capital madrileña, a consecuencia de una afección pulmonar. Tenía 59 años.
Es una de las santas patronas de Madrid.
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